PPRA TURUNKAN GULA DALAM HATI (PENGOBATAN DIABETES MELITUS)

PPAR menerjemahkan / mengekspresikan rangsangan metabolik dan farmakologis menjadi sejumlah protein baru yang meregulasi sintesis sejumlah protein atau gen untuk metabolisme asam lemak dan lipid.  

Pada keadaan resistensi insulin, sel-beta pankreas memacu sekresi insulin, atau dengan kata lain dibutuhkan kadar insulin lebih banyak daripada normal (hiperinsulinemia) untuk mempertahankan keadaan normoglikemi. Hal ini disebabkan antara lain karena kelainan fungsi reseptor insulin, gangguan transpor glukosa dan peningkatan asam lemak bebas (1)

Kadar asam lemak yang meningkat dan adipositokine, misalnya tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) dapat menghambat insulin signaling (pengiriman sinyal insulin). Peningkatan kadar asam lemak bebas plasma menyebabkan resistensi insulin melalui siklus glukosa-asam lemak (siklus Randle). Menurut hipotesis Randle (siklus glukosa-asam lemak), kadar asam lemak bebas yang tinggi dalam sirkulasi berkompetisi dengan glukosa untuk metabolisme oksidatif di otot rangka. Peningkatan ambilan asam lemak bebas menghambat oksidasi glukosa pada tingkat pyruvat dehidrogenase (PDH) dan glikolisis pada tingkat phosphofructokinase; keadaan ini menyebabkan peningkatan kadar glucose-6-phosphate intraselular sehingga menghambat fosoforilasi glukosa yang menyebabkan ambilan glukosa berkurang. Peningkatan distribusi kadar asam lemak bebas ke hati melalui sirkulasi portal memacu oksidasi asam lemak menjadi acetyl coenzyme A (CoA) sehingga memacu pyruvate carboxilase dan produksi glukosa yang lebih banyak dari pyruvate dalam system gluconeogenesis.(2)

BAGAIMANA PPAR Gamma MENEKAN PEMBENTUKAN GLUKOSA DALAM HATI

TNF-α menekan produksi adiponektin dalam tubuh. Adiponektin adalah salah satu protein spesifik adipose yang ikut berperan dalam penanganan resistensi insulin. TZD yang mengikat PPARγ dapat menekan pembentukan TNF-α sehingga adiponektin dapan dibentuk kembali. Mekanisme utama Adiponektin adalah meningkatkan sensitivitas insulin melalui peningkatan oksidasi asam lemak dan penghambatan produksi glukosa hati. Selan itu adiponektin meningkat dengan pengobatan thiazoledinedione (3).

Sebuah studi yang mengaitkan antara Adiponektin terhadap produksi glukosa dalam hati menunjukkan bahwa pemaparan adiponektin dapat menghambat produksi glukosa sebesar 20-40% (4), sedangkan Paparan serupa dengan trimer adiponektin full-length menekan produksi glukosa hingga 90% dalam hati (5).

TZDs dapat merubah kapasitas penyimpanan lemak di jaringan adiposa dengan meningkatkan jumlah adiposit kecil. Efek lipogenik ini dapat menyebabkan penurunan akumulasi lipid perusak pada jaringan sensitif insulin lain seperti otot dan hati, sehingga mengurangi resistensi insulin. Thiazolidinedione  (TZD) akan meningkatkan ambilan glukosa dan asam lemak oleh jaringan lemak sehingga terjadi penurunan kadar, meningkatkan lipogenesis dan adipogenesis, dan penurunan produksi lemak dalam hati yang menjadi sumber pembentukan glukosa dalam system gluconeogenesis, (Chiarelli dan Danielle, 2008)           

Daftar Pustaka

1.     Kahn, Ronald Lihong Chen, and Shmuel E. Cohen. 2000. Unraveling the mechanism of action of thiazolidinediones. The Journal of Clinical Investigation. Volume 106 (11).

2.     Elks ML. Fat oxidation bla. Med Hypotjheses. 1990. Vol. 33(4). Pp:257-260

3.     Lihn As, blabala. Adiponectin: Action, regulation blabal. Ones Rev. 2005. Vol. 6 (1). Pp: 13-21

4.     Pajvani UB, Du X, Combs TP, Berg AH, Rajala MW, Schulthess T, Engel J, Brownlee M, Scherer PE. Structure-function studies of the adipocyte-secreted hormone Acrp30/adiponectin. Implications fpr metabolic regulation and bioactivity. J Biol Chem. 2003;278(11):9073–9085. [PubMed]

5.     Berg AH, Combs TP, Du X, Brownlee M, Scherer PE. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med. 2001;7(8):947–953. [PubMed]

6.     Chiarelli, Francesco and Daniele Di Marzio. 2008. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonists and diabetes: Current evidence  and future perspectives.Vascular Health and Risk Management. Volume 4(2): 297–304.